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卒中后认知功能障碍研究新进展

2017/11/27 浏览次数:199

        卒中后认知障碍发生率高,给社会及家庭带来沉重的负担,近年来逐渐受到关注。本文将从卒中后认知障碍的定义、发生率、评价方法及影响因素方面逐一阐述。脑血管病的危险因素和脑血管病本身均为卒中后认知障碍的重要原因。因此,控制脑血管病的危险因素可减少卒中后认知障碍的发生;此外,需要同时对认知症状进行治疗,包括胆碱酯酶抑制剂和N-甲基-D-天冬氨酸(NMDA)受体拮抗剂也可改善认知功能。

     

01

 卒中后认知功能障碍定义及与血管性认知障碍关系

       近20年卒中和痴呆的发生率逐年上升。卒中后常伴有认知功能下降。最近的流行病学调查发现,约1/10的卒中患者会出现痴呆,而1/3复发性卒中患者会发展为痴呆,这将带来巨大的世界卫生经济负担。

 

    卒中后认知功能障碍(PSCI)目前仍缺乏统一的广泛可接受的定义,通常根据病因、诊断标准和症状来定义,指在卒中后明显地出现的一系列认知损害综合征,由不同程度[轻者如短暂性脑缺血发作(TIA)或轻型卒中]或不同病因(如缺血性或出血性)的卒中性脑损伤直接和(或)间接所致。TIA也常伴认知功能下降。

 

      血管性认知障碍(VCI)是指由脑血管病的危险因素(高血压、糖尿病、高脂血症和高同型半胱氨酸血症等)、显性脑血管病(脑梗死和脑出血等)及非显性脑血管病(白质疏松和慢性脑缺血等)引起的一组从轻度认知损害到痴呆的综合征。VCI的发生和发展是一个连续的过程,包括了血管源性因素导致的认知障碍由轻至重的发展过程,包括非痴呆性VCIVCIND)、血管性痴呆(VaD)和混合性痴呆(MD3个时期。故PSCIVCI是有着不同的定义和范畴的,两者密切相关,又有所区别。PSCI要求有明确的前期血管性事件,强调了卒中与认知损害的时间关系。VCI和混合型痴呆可以没有卒中病史(如缺血性白质病变),但必须具备卒中的临床体征(如步态异常、失禁、构音障碍等)或影像学表现。脑血管病构成VCI的病因,与PSCI存在更为密切的病因学关系,而与混合型痴呆有可能仅仅是共病关系。PSCIVCI重要的组成部分。因此,VCI和混合型痴呆是临床病因学诊断,而PSCI不是病因学的诊断。

02

PSCI的发生率

      PSCI包括轻度认知功能障碍和痴呆两个类型。PSCI的发生率与认知评估时间、受试人群及纳入排除标准(卒中前痴呆、卒中复发、失语等)有关。卒中1年后认知障碍的发生率,从基于社区人群首次卒中后的7%至基于医院人群卒中(包括再发性卒中)的41%。卒中后轻度认知障碍的发生率为17%~92%。基于医院人群的队列研究发现,卒中3个月时轻度认知障碍的发生率为17%~66%。青年患者(<50岁)卒中后认知功能预后较好,但是在卒中11年后约有50%的青年卒中患者出现认知障碍,影响患者中年的生活质量及工作。许多临床研究发现,卒中患者痴呆患病率较高,约6%~32%患者在卒中后3个月出现痴呆。卒中患者发生痴呆的风险是正常人的3.5~5.6倍。

03

PSCI病理生理机制

       研究发现,脑血管危险因素和脑实质病变相互作用可能加速PSCI发展。关于卒中、阿尔茨海默病(AD)或轻度认知功能障碍、AD特征性病理改变(Aβ沉积)之间的关系的研究众多。ADVCI共享血管性危险因素。神经血管单元内的神经变性过程和缺血性脑改变在病理学和分子基础上相互作用,共同导致神经元损伤和认知功能障碍的发生。卒中后痴呆患者可见小胶质细胞激活和β淀粉样蛋白(amyloid β,Aβ)沉积增加。研究发现,50%的痴呆患者同时有脑血管病病变和AD样病理改变(神经炎性斑和神经元纤维缠结)。这种混合的病理变化参与了PSCI的发生。

04

PSCI的预测因子

       生物学标志物:过度炎症反应会加重缺血损伤,使卒中更易发展为PSCI。研究发现,多种炎症标志物与认知功能下降相关,如红细胞沉降率、C反应蛋白和白细胞介素-6可以作为PSCI的预测因子。另有研究发现,以吲哚胺23-双加氧酶激活为特征的炎症反应与PSCI进展有关,犬尿素/色氨酸可以用来评估吲哚胺23-双加氧酶的活性,因此犬尿氨酸/色氨酸比可能是PSCI重要的临床生物标志物。

 

       影像学预测因子:影像学技术在PSCI的诊断和预测中起重要作用。随着老化进程的加速,神经元突触数量减少,皮层神经元和轴突死亡,逐渐出现皮层和海马萎缩。研究发现脑白质病变和颞叶内侧萎缩与卒中后痴呆相关。海马萎缩是PSCI的预测因子。近年来,神经网络模型逐渐应用于认知神经科学领域,卒中病变会破坏认知相关功能网络的功能连接,与PSCI相关。研究发现,生理情况下,默认网络(DMN)、中央执行网络(CEN)和salience网络(SN)是参与脑内各种信息处理,并维持正常认知功能的重要网络。有一项研究招募了36例卒中后痴呆患者和6 6例年龄、性别和神经功能缺损程度(美国国立卫生研究院卒中量表评分)匹配的病例对照组的研究,发现卒中后痴呆患者DMNCEN受损较对照组严重(36.8% vs7.6%26.3% vs 6.1%),经多重线性回归分析后,卒中后痴呆患者DMNCEN受损仍较对照组明显。

 

       血管性痴呆,包括卒中后痴呆,与脑血流及葡萄糖代谢异常相关。2-18F-2-脱氧-D -葡萄糖(2-18F-f luoro-2-deoxy-D -glucoseF D G)正电子发射断层扫描(PET)用于区分痴呆的类型,典型的AD表现为颞中叶、颞顶叶和后扣带回代谢减低,而基底节、中心区域、额叶和视觉皮层代谢保留。VaD在梗死区域无系统性代谢改变。采用Aβ显像剂匹兹堡化合物BPIBPET研究发现,脑内Aβ沉积能使卒中或TIA患者3年内认知功能明显下降。AD样病理改变与卒中及TIA后痴呆相关。

05

PSCI认知评估

        国际指南推荐,所有卒中患者均应该进行认知功能筛查,认知功能检查逐渐被纳为常规神经功能检查项目之一。认知筛查工具,如蒙特利尔认知评估(MoCA)量表,但是MoCA量表筛查PSCI的分界值需要进行校正。对于筛查阳性的,需要进行详细的成套神经心理学量表测评,包括记忆、语言、视空间、注意力/执行功能等认知领域。老年人认知功能减退知情者问卷(IQCODE)能够评价卒中前认知情况,简单易操作。改良Rankin量表(mRS)评分和日常生活能力量表(ADL),包括基本日常生活能力量表(BADL)和工具性日常生活能力量表(IADL)两部分,是最常用的功能评价工具。卒中后认知障碍常伴发其他神经心理问题,如抑郁、疲劳淡漠等,应该通过适当量表进行评价。

 

       对卒中患者常规进行认知筛查是提高PSCI识别率的主要途径。神经功能可塑性决定了神经功能缺损在卒中后一段时间内有不同程度的自发改善,早期或轻度PSCI的不稳定性决定了P SCI的筛查是一个动态随访的过程。另一方面,美国国立神经疾病卒中研究所/瑞士神经科学研究国际学会(NINDS -AIREN)和国际疾病分类(ICD-10)关于VCI的诊断标准要求急性认知损害是在卒中后3个月内出现,ICD-10中多发脑梗死性痴呆诊断时要求痴呆是在多次卒中后3~6个月内出现,并要求认知损害症状至少存在6个月。国际血管行为和认知障碍学会(VASCOG)标准则要求卒中后认知损害持续超过3个月。因此,应在出院前或发病后3个月内对卒中患者进行首次认知功能评估,并在6~9个月时进行第2次认知功能评估。

06

PSCI综合治疗

      病因治疗:研究发现,脑血管病危险因素如2型糖尿病、高血压、吸烟、高脂血症等均能促使痴呆发生,卒中后血管危险因素的有效管理及生活方式改变能降低认知障碍的发生。

 

      降压治疗:降压治疗与认知功能相关关系研究较多。培哚普利防止复发性卒中研究(PROGRSESS)发现,卒中后长期使用培哚普利降压治疗与认知功能改善及痴呆发生率下降有关;而预防卒中复发有效性研究(PRoFESS)使用替米沙坦,发现降压治疗并不能改善认知功能。另有研究未发现血压控制与认知功能改善之间具有相关性。皮质下小卒中二级预防试验(Secondary Prevention of Small Subcortical Strokes Trial,SPS3)初步研究结果表明,在卒中后5年随访发现,氯吡格雷联合阿司匹林双抗治疗在较高(130~149 mmHg)和较低(<130 mmHg)的血压控制水平下均没有对皮层下认知功能有显著改善。将所有降压治疗的试验汇总后荟萃分析,包括卒中前和卒中后降压治疗的试验,发现血压下降幅度与认知功能改善之间存在剂量效应关系。因此,降压治疗对整体认知功能具有改善作用。

 

      降糖治疗:糖尿病及其引起的脑血管病增加VaD的风险,中年期较老年期患糖尿病更易出现VaD。控制血糖可减少大血管病变(如非致死性卒中)和小血管病变(如多发腔隙性脑梗死和白质病变)的发生,有益于预防VCI,但是关于降糖治疗与PSCI关系目前尚缺乏大样本的临床研究。

 

       降脂治疗:他汀类药物能降低低密度脂蛋白胆固醇水平,同时具有抗炎和抗内皮细胞反应的作用,因此能降低首次卒中及复发性卒中的发病风险。但是大样本的研究未发现辛伐他汀或普伐他汀能改善认知功能。未来仍需进一步研究降脂治疗对认知的影响。

 

      生活方式改变:生活方式改变包括戒烟、减少食盐摄入、健康饮食和适量运动等。一项研究发现,每周3次体育运动并持续19周能改善认知功能、增加颞叶内侧面血流量并防止萎缩。而一项小样本研究发现生活方式的改变不会改善认知功能,但会明显降低卒中后抑郁的发生。因此,生活方式改变与PSCI关系还需要扩大样本量进一步研究。

 

      认知症状的治疗

      VCIND:一项全国多中心随机、双盲、安慰剂对照的临床试验研究纳入VCIND患者,观察时间为24周,结果显示丁苯酞能够改善皮质下VCIND患者的认知功能和整体功能,并具有良好的安全性和耐受性。

 

VaD:

        胆碱酯酶抑制剂:研究发现,多奈哌齐等对VaD患者的认知功能及日常生活能力均有明显改善。一项随机双盲安慰剂对照研究纳入616例可能及很可能VaD患者,评估多奈哌齐治疗VaD疗效及耐受性,结果同样证实多奈哌齐可以改善VaD患者的认知功能,且存在剂量-效应关系,10 mg/d疗效优于5 mg/d。一项包括了两项大型、随机、双盲平行对照试验纳入1219例轻中度VaD患者的荟萃分析发现,多奈哌齐在治疗12周和24周后可显著改善患者的认知功能、临床整体功能和日常生活能力评分,经多奈哌齐治疗6个月可有效改善VaD患者的认知功能、临床整体功能和日常生活能力。有小规模的临床试验表明石杉碱甲治疗VaD有效,因此尚需大规模、多中心、随机对照临床试验得出结论。

 

NMDA受体拮抗剂:研究发现美金刚NMDA受体拮抗剂也可改善VaD患者的认知障碍。

其他药物:尼莫地平治疗VaD的临床研究较少,其治疗VaD的有效证据不足。

 

综上,PSCI发生率高,痴呆负担重。PSCI的病理生理机制包括神经变性病变、血管病病变及炎性病变等,共同促使认知功能下降。C反应蛋白和白细胞介素-6可以作为PSCI的预测因子。白质病变及颞叶内侧萎缩与PSCI相关,且PSCI患者认知结构及功能网络破坏,功能连接下降。采用神经心理学量表早期对PSCI患者的认知障碍进行全面评价并动态随访,利于对PSCI的全面管理。脑血管病危险因素常规管理及控制,是目前预防和延缓VaD发生的重要手段,未来需要进一步研究。危险因素控制结合药物治疗,实现对PSCI的全面干预及治疗。

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