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《自然》:电刺激迷走神经,有效控制炎症治疗自身免疫性疾病

2019/02/15 浏览次数:37

      根据不久前《Nature》发表的评论文章报道,来自美国纽约曼哈斯特范斯坦医学研究所的科学家们,曾在无意中发现电刺激迷走神经,可以“冲击”脾脏中的免疫系统,从而抑制机体炎症反应。为此,研究团队提出了一种控制炎症反应的颠覆性革命疗法,使用电流刺激迷走神经产生的神经信号,“冲击”机体免疫系统,以实现治疗自身免疫性疾病。在最近的几项临床试验中证实,电流刺激迷走神经可有效治疗类风湿关节炎、克罗恩病等。

    研究人员表示,迷走神经是连接神经系统和免疫系统的主要部分,以无创的电流刺激迷走神经可以控制机体炎症反应,因此有望成为治疗自身免疫性疾病较好的方法。

    生物医学公司SetPoint Medical的创始人、范斯坦医学研究中心的负责人Kevin Tracey对此表示,在有生之年,我们将会看到代替传统药物的电流刺激迷走神经装置,可以为心血管、代谢以及自身免疫性疾病等提供治疗,这是一个全新领域的开始!

    迷走神经是机体中最长且分布最广的神经,在人体中有多条重要分支,从大脑延伸至腹部并与心脏、脾脏、肺和肠道等器官相连。通过刺激迷走神经治疗疾病的研究由来已久,早在上世纪90年代,迷走神经刺激装置已被用于治疗癫痫,后来也被用来治疗抑郁。然而,通过刺激迷走神经控制机体炎症反应,并治疗自身免疫性疾病,却源于一个偶然发现。

    1998年,美国纽约曼哈斯特范斯坦医学研究人员突发奇想,将抑制炎症反应的抗肿瘤坏死因子-α(TNF-α)药物(在血液中发挥作用)注入中风小鼠的脑室中,发现与静脉注射相比,其效能增加了10万倍。这个结果让研究人员感到格外惊喜,难道这些抗炎药物可以通过神经信号来发挥作用?

    想到这里,他们立即着手进行研究,结果发现将抗炎药注射到脑室几分钟后,小鼠迷走神经活动大幅增加。因此研究人员猜测,迷走神经在控制炎症反应的过程中,可以发挥巨大的作用。

    抗炎药注射小鼠脑室后,迷走神经活动增加紧接着,研究人员切断了小鼠的迷走神经,结果发现注入中风小鼠脑室的抗炎药药效消失了。研究人员大胆假设,如果用其它想办法刺激迷走神经,就可以不再需要抗炎药。所谓“大胆假设,小心求证”。为了验证这个匪夷所思的假设,研究人员进行了一系列严谨实验。

     首先,研究人员向小鼠体内注入致命计量的内毒素(致其感染,相当于人体的感染性休克),然后使用电极刺激小鼠的迷走神经,结果发现,这些小鼠血液中炎症细胞因子(TNF-α)显著下降,仅为对照组的四分之一,同时发现电极刺激的小鼠没有出现休克。

研究人员开始意识到电刺激迷走神经在抑制炎症因子上的巨大潜力,但其中的机制以及可能产生的副作用当时并不是很清楚。

    在接下来的15年时间里,该研究团队进行了大量的动物实验,他们尝试在不同的地方切断神经,并使用阻止神经递质的特异性药物,终于准确识别了其中的作用机制。原来,当电刺激迷走神经时,神经信号传递首先到腹部,接着通过第二条神经进入脾脏,随后释放一种去甲肾上腺素神经递质,这个神经递质可以直接与脾脏中的免疫T细胞“交流”,刺激免疫T细胞释放另一种神经递质乙酰胆碱与脾脏中的巨噬细胞结合,进而阻止巨噬细胞产生炎症蛋白。

    人体迷走神经约有10万根神经纤维,延伸至机体不同的器官,想要触发不同的神经纤维,所需的电量大小也就不同,差异最大可达50倍。那么,刺激迷走神经抑制炎症反应需要多大的电量呢?研究人员经过不懈努力,最终证实只需治疗癫痫时所用电量的八分之一,就可以有效减小机体的炎症反应。

    更重要的是,相关动物实验研究显示,短暂的一次电流刺激,可以产生长时间抑制机体的炎症反应。这么厉害的发现,人体试验的结果怎么样呢?2016年,阿姆斯特丹大学风湿病学与免疫中心的研究人员在一项小型临床试验中证实,植入迷走神经刺激装置,成功抑制了7名癫痫患者外周血中炎症因子和细胞因子(TNF,IL-1β和IL-6)的产生。

    另外对18名类风湿关节炎患者的研究发现,每天刺激4次迷走神经,6周后发现患者症状明显改善,炎症细胞因子(TNF-α和IL-6)显著下降,但在迷走神经刺激暂停14天后,炎症细胞因子又出现了一定程度的增加。

    刺激迷走神经减少类风湿关节炎疾病活动度和TNF-α同年,法国格勒诺布尔大学医院肝肠病学的研究人员,通过刺激7名克罗恩病患者的迷走神经,六个月后发现其中5名患者的临床症状显著改善,肠镜检查显示组织损伤减少。

                         刺激迷走神经改善克罗恩病患者的疗效

    目前治疗类风湿性关节炎等自身免疫性疾病的关键是通过药物抑制肿瘤坏死因子,但肿瘤坏死因子抑制剂并不适用于所有的患者,同时也会产生一系列副作用。这也就意味着,通过刺激迷走神经来减少肿瘤坏死因子等炎症因子的释放,以治疗自身免疫性疾病,将具有巨大潜力!

    虽然缺乏大型临床试验证实刺激迷走神经治疗免疫性疾病的有效性,但这种电子疗法领域已经呈现出蓬勃发展的势头。去年10月,美国国立卫生研究院(NIH)宣布启动一项“刺激外周神经缓解疾病症状(SPARC)”的大型研究,在未来几年内提供2.38亿美元用以资助胸腹部神经回路的更新研究。

SetPoint 植入式迷走神经刺激器(通常放置在左锁骨中线下方皮下组织)

    医药巨头葛兰素史克公司也表现出了极大的兴趣,在去年宣布与谷歌成立合资企业(Galvani Bioelectronics),“押宝”电刺激迷走神经装置(SetPoint)用以治疗一系列疾病,包括炎症性疾病。

    Tracey认为,刺激迷走神经治疗自身免疫性疾病的前景目前仅仅是“冰山一角”,在以后,我们还将可以利用它治疗糖尿病、高血压、癌症等多种疾病。

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