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发现A-FABP所致血脑屏障损伤是缺血性脑卒中重要的损伤机制

2020/06/08 浏览次数:171

   近日,我中心与香港大学等多家单位合作研究发现一种在缺血性卒中发挥重要作用的的介质,该介质通过损伤血脑屏障而进一步导致脑梗死的发生、发展。这是缺血性脑卒中损伤新的致病机制,从而为未来开发有效的缺血性卒中治疗药物提供新的思路相关研究成果近期发表在 European Heart Journal  IF23.239我中心协同单位徽医科大学第一附属医院神经内科是本研究的重要参与单位,我中心主任汪凯教授为本文共同通讯作者,我中心骨干成员卫玲作为参与作者。本课题组国家重点研究发展计划(2016YFC13000604)给予该研究资金支持。原文链接:https://academic.oup.com/eurheartj/advance-article/doi/10.1093/eurheartj/ehaa207/5827043




   血脑屏障是一种高选择性的半透膜,可以限制血源性物质进入大脑,从而维持大脑功能稳态,使神经元发挥正常功能。缺血性卒中后伴发的血脑屏障破坏会进一步导致各种神经功能缺损,但这些神经功能缺损的发病机制尚不明确。本研究发现脂肪细胞型脂肪酸结合蛋白Adipocyte fatty acid-binding proteinA-FABP在缺血性脑卒中的发生、发展中发挥了重要作用,脑卒中血脑屏障破坏提出了新机制,从而为未来开发有效的治疗缺血性卒中的药物提供了可能。

研究背景

   脑卒中是世界范围内致死率及致残率最高的疾病,其中缺血性脑卒中占比80%以上。但目前的治疗手段有限,组织纤溶酶原激活剂是治疗急性缺血性卒中唯一被美国食品药品监督管理局批准使用的治疗药物。因此,迫切需要研发新的有效的药物以改善缺血性脑卒中治疗现状。缺血性脑卒中伴发血脑屏障破坏是脑卒中恶化的关键原因,而引起血脑屏障破坏的发生、发展的具体机制尚不明晰。

A-FABP是脂肪因子重要的成分之一,能在内皮细胞及巨噬细胞中表达,并在长链脂肪酸的摄取、转运及代谢中发挥重要作用。A-FABP与多种代谢性疾病相关,例如2型糖尿病、动脉粥样硬化以及心肌梗死等,而这些疾病都是缺血性脑卒中的高危因素。大量临床研究提示,A-FABP与缺血性脑卒中的发生和发展有关,然而具体的机制尚不清楚。

方法与结果

   本研究对A-FABP基因缺陷小鼠和野生型小鼠进行大脑中动脉闭塞手术Middle Cerebral Artery OcclusionMCAO模拟人类缺血性脑卒中。同时,对接受MCAO手术的野生型小鼠术后进行A-FABP选择性抑制表达。结果显示,与A-FABP基因缺陷小鼠相比,野生型小鼠术后外周血及脑组织中的A-FABP水平显著增高。研究进一步发现,A-FABP基因缺陷以及A-FABP功能抑制能够显著改善小鼠缺血性脑卒中所引起的脑损伤。细胞和动物实验进一步证实A-FABP主要通过增强基质金属蛋白酶-9Matrix Metalloproteinases-9MMP-9的表达和活性,从而降解紧密连接蛋白,进一步加剧血脑屏障的破坏。临床研究结果也支持以上A-FABP破坏血脑屏障的新机制,进一步阐明了A-FABP可作为缺血性脑卒中的新治疗靶点。

结论

   本研究首次证实了A-FABP能够加剧血脑屏障的破坏,使缺血性脑卒中的结局进一步恶化;同时也证实了A-FABP在缺血性脑卒恢复期中扮演了负性调控的角色,进一步阐明了A-FABP可作为缺血性脑卒中的新治疗靶点。




图一 MCAO术后小鼠外周血及脑组织中的A-FABP水平显著增高



图二 A-FABP缺陷小鼠可对抗缺血性脑卒中损伤



  图三 缺血性脑卒中A-FABP调节MMP-9的表达



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